高速细胞探测一直是生物、医学领域非常有挑战性的工作，并且保持着持续的生命力。通过快速的成像筛查海量细胞，可以发现很多疾病和生物过程的早期行为。比如对于癌症的成像研究，即研发精确测量、监控和诊断肿瘤发展和复发的技术，这是精准医疗的成功保障之一。
    目前最重要的应用集中于早期癌细胞（循环肿瘤细胞CTC）的检测上，这种细胞在血液中非常稀少，普通的检测将花费大量的时间成本，延误治疗时机，因此迫切的需要高速甚至超高速的检测手段！同时，在人体中或多或少的存在着一些肿瘤细胞，这些细胞在人体血液中循环流动而伺机寻找人体抵抗能力薄弱的器官位置进行粘附繁殖复制，从而再次进入人体血液循环，这样反复的过程就会形成级联放大的瀑布反而最终使得人体形成影响大的肿瘤。世界卫生组织（WHO）的统计数据显示，癌症是引起世界范围内发病率和死亡率最高的疾病，2012 年约有1400 万新发癌症病例和820 万例癌症相关的死亡病例。预计未来二十年，新增病例还会以70%的比例增长（WHO，2015）。肿瘤转移占肿瘤相关死亡的90%，肿瘤细胞侵袭和脱落入血是实现肿瘤转移的最初阶段。有报道称从癌症患者体内的每1g癌组织中就有平均每天一百万个的癌细胞脱落进入血液形成CTCs，但是血液中的CTCs 细胞数量还是非常少，平均浓度为1-100/mL 血液。另有报道表示单个的先驱循环流动癌细胞将会引发前列腺癌症，这使得对其的发现有着至关重要的要义。而人体1mL 血液中约有50 亿个细胞，这导致了CTCs 细胞难以被检测出来。目前，CTC 检测方法较多，包括有免疫细胞化学检测、多聚酶链反应、逆转录聚合酶链反应、流式细胞术等多种方式。然而这些技术不仅对CTCs 的筛选精度不够高而使得检出率较有限，而且检测速度十分缓慢。对于常用的流式细胞术而言，其筛选精度虽然可以很高，但是其筛选细胞的速率依然限制在~1000 个细胞/s。即使按照这样一个筛选速率，对1mL 血液中每一个细胞的测量完成将需要花费将近3 个月。而这样一个时间周期内，其他的肿瘤细胞早已进一步循环扩散，这对于被检查患者是无法及时医治的。在其他的生物医疗领域，比如在单细胞研究领域中，需要对单细胞进行高速的筛查检测，对于单细胞的研究可以加深我们对于肿瘤异质性、免疫细胞的功能、人工辅助生殖具有重要的生物学意义。基于微液滴包裹并分离单细胞是一项新兴的技术，但是如何高速甚至超高速无标记分选含有单细胞的微液滴，是本领域的一项重要技术挑战。又比如：白血病是外周血白细胞的恶化引起的肿瘤，其白细胞具有与正常白细胞不同的形态，分析白血病细胞的形态特征谱图，对于该病的早期诊断和病情监测具有重要的临床价值，目前基于常规流式细胞仪的分析白血病细胞依赖荧光标记，并且诊断速度受局限，如果开发超高速无标记白血病细胞谱图分析，将会极大提高临床的诊断能力。超高速无标记的单细胞成像可以为医学研究提供病理细胞作为生物样本，通过基因测序技术可以对病人分子层面的信息进行分析，结合病人的临床信息资料，医生可以早期预测肿瘤的发生和发展方向。因此，细胞成像技术和对基因检测数据的解读是实现精准诊断和精准用药的基础。高速细胞成像在精准医疗计划的启动阶段将作为推动精准医疗计划的顺利实施必不可少的技术，同时在未来的新药研发和药效监测中也将继续发挥重大作用。在形态学上，正常的非肿瘤细胞一般为二倍体，肿瘤癌细胞一般为非整倍体或者多倍体；癌细胞的核质比高于正常细胞；核形态不一，出现巨核，双核或者多核现象；癌细胞的线粒体表现为多型性，肿胀，增生；细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗原。在生理学上，癌细胞周期失控，无限增殖，细胞表面粘连成分（ECM，CAM）发生缺失，而且癌细胞还产生促进迁移的酶类。许多研究者发现CTCs 比血液中的大部分细胞（白细胞，红细胞以及血小板）要大。因此，基于细胞大小的筛选是一项非常有吸引力的、非标记的分选方法，特别是在CTCs 与血细胞大小差异较大和CTCs 的生化特征不明确的情况下。癌细胞突破肿瘤限制通过血液进行转移，除了以单个CTC 形式，还有一种以循环肿瘤细胞团 (CTC cluster)的形式，这种循环细胞团一般由2-50 个肿瘤细胞组成。美国哈佛医学院的 Aceto N 等开展了一项综合性研究，讨论循环肿瘤细胞团对乳腺癌转移是否具有促进作用。借助标记的乳腺癌肿瘤动物模型，研究人员发现循环肿瘤细胞团是由原发性肿瘤脱落形成的寡细胞克隆体，而非由多个肿瘤细胞在血管中聚集形成细胞团。尽管血液中的循环肿瘤细胞团很少，但是循环肿瘤细胞团形成转移瘤的能力是单个循环肿瘤细胞的 23-50 倍。美国科学家还研制出一种微芯片（Cluster Chip），采用非标记的方式，根据结构特点对CTCClusters 进行分离。这种微芯片在流量为2.5ml/hr 的条件下，可以捕获99%以上的四细胞群聚型CTCs，但是对三细胞CTCs 检出率约70%，对两细胞的CTCs的检出率仅有约41%。如果开发超高速无标记流式细胞成像技术，可精确地对2-4 细胞以及多细胞的CTC Clusters 进行分选，将大大提高癌症的（超）早期检出率，尽早采取干预治疗，减少患者的生命财产损失。

    针对以上所提出的研究内容，本项目将利用高速光纤通信、微波光子技术及光信号处理的基本理论和技术，结合高速数据处理和生物医学基本技术，实现对传统高速细胞成像的突破，研究新型的高速成像机理：一方面发挥激光技术的宽光谱、窄脉冲和高速串行接收的优点，另一方面在快速海量数据处理和分析上进行新的探索。总体来看，就是在硬件设计上主要解决激光源、衍射器件、成像系统和数据采集的问题，在软件上设计快速数据压缩、图像分类处理、细胞特征提取等算法，获得核心参数。上述研究内容是光电子技术、信息技术和生物医学技术的多学科多领域交叉研究，既需要深厚的基础理论研究，又需要相关应用技术指导，并开展现场实验进行验证和校正。因此，项目采用理论研究、应用技术，以及实测相结合的方式进行创新，以理论指导实践、以实践结果修正理论模型。
	

    本项目所制作的仪器基本的原理是激光光源产生宽带超短光脉冲，经过光纤色散及空间色散后进入成像系统当中，利用色散所产生的时空分布的彩虹光斑对样品进行光谱成像，然后耦合进光纤当中，最后由单像素探测器进行高速接收，并且在后端进行数据处理和图像恢复，并且将获得的信息反馈给细胞处理单元进行细胞分选。

    相关研究报告显示，大健康产业已成为全球最大的新兴产业。然而与美国、日本甚至很多发展中国家相比，中国的大健康产业还处于起步阶段。统计数据显示，美国的健康产业占GDP比重超过15%，加拿大、日本等国健康产业占GDP比重超过10%。而我国的健康产业仅占GDP的4%~5%，有很大的上升空间。据统计，2015年，我国新增癌症病例为450万例，若将体检人群算作在内，对资本市场而言，这将是一片千亿级的的市场。而我团队势必以创新性的技术、高效的产品迭代策略快速占领该市场。因此，我团队的目标市场是：
  •	癌症检测与精确治疗
  •	生物医学研究

    本项目所提出的超高速无标记流式细胞成像仪器目前市场上没有相关产品，最接近的产品是流式细胞仪（Flowcytometry），但是这种仪器是有标记的细胞检测，通常不具有成像功能。也有部分具有成像功能的流式细胞仪，只是速度会从1 万细胞/秒的检测速度降低至不到1 千细胞/秒的成像速度，大大限制了该仪器的成像细胞通量。另外，在科学研究方面，也没有相关的研究机构制成仪器，因为所面临的光、电、生物等关键技术的整合是一项复杂而繁重的系统工程，国际上各个研究组也在向这个方向努力。本项目的各个课题组在相关方面积累的足够的技术储备，并且在非相干光源调制、自主知识产权光栅制作、高速全光数据压缩、高速微流控芯片制作、单细胞特性分析等领域具有独特的技术创新和突出的研究成果，有望首次实现超高速无标记流式细胞成像仪器，并服务于生物医学领域。该项目的创新点如下；
    •  宽带可适应性光源
    本项目提出的高速成像技术与普通成像技术有很大的不同，其中非常重要的是利用光谱成像，并且进行全光串并转换。因此，对于宽带激光源的要求将不同与传统的锁模激光器，不仅对光源的带宽提出更高的要求，而且对光源的时间特性也有严格限定。因此，新型可适应性的光源将是研究的关键技术，其中的光谱整形、时域脉冲高速调制、脉冲展宽与压缩机制等将是解决光源问题的关键。
    •  硅基色散芯片设计与制作
    光谱的高效利用取决于空间色散器件的效率，通常采用的衍射光栅体积较大，并且刻线数目决定了衍射分辨率，存在极限情况。而且，在二维成像的时候，双光栅的结构还会造成成像不稳定的问题。本项目将研究更加高效的色散机制，采用硅基集成芯片制作光谱色散器件，并利用光学天线进行彩虹光斑的空间排列，这样就避免了传统光栅的衍射分辨限制，并且具有小型化和集成化的优点。
    •  全光压缩采样机理与实现
    海量数据的压缩和处理是本项目提出的仪器所需要解决的关键问题，并且目前商用设备和器件上没有很好的解决办法。本项目拟采用具有自主知识产权的全光压缩采样机理来实现对图像数据的压缩存储，这种方法把高速信号的压缩和测量在光域上进行，不受电子瓶颈的限制，并且可以大大降低接收端模数转换芯片的采样率和带宽，实现海量数据的全光处理和存储。
    •  高速无鞘流细胞运动控制
    传统流式细胞检测仪器往往需要鞘流实现对细胞的聚焦，从而实现精确检测，但同时带来的问题是对原始样本的稀释，造成检测后的细胞无法有效地进行进一步的分析和利用。如何实现通过简单的管道设计来实现对细胞的流动控制与聚焦，是本项目需要解决的关键问题。本项目拟利用微加工方式将微流体管道加工成连续蛇形变化的管道，利用流体和细胞在运动中的惯性不同，将细胞聚焦在管道的中间，实现无鞘液流体聚焦。拟采用流体模拟和实验验证相结合的方式，开发完成这一流动聚焦技术。
    •  高速、非破坏性细胞分选
    本仪器的重要后续应用在于对细胞进行成像甄别后的细胞分选机制，通常情况下，高速流动所产生的剪切力会对细胞产生致命的破坏。如何充分利用微加工技术所带来的流体管道结构设计灵活的特性，减少流动对细胞的破坏。在通过本仪器获得含有和没有单细胞的微液滴来成像特征后，将研发超高速无标记流式细胞成像技术与基于微液滴的静电分选技术结合，分选含有和没有单细胞的微液滴。同时基于细胞形状、大小、介电常数等特征和分类器，利用静电偏转方式分选外周循环肿瘤细胞和肿瘤干细胞。

    现阶段，已完成了原型机的制作，已实现了系统的基本功能。